Implicaciones del ayuno intermitente en obesidad, cáncer , diabetes, autoinmunes recuperación quirurgica y envejecimiento.

Según Weindruch y Sohal, en un artículo publicado en 1997, la reducción de la disponibilidad de alimentos a lo largo de la vida (restricción calórica) tiene efectos notables en el envejecimiento y la duración de la vida de los animales .

Desde entonces, se han realizado cientos de estudios en animales y decenas de estudios clínicos de regímenes de ayuno intermitente controlado, en los que el cambio metabólico de la glucosa derivada del hígado a las cetonas derivadas de las células adiposas se produce diariamente o varios días a la semana. Aunque la magnitud del efecto del ayuno intermitente en la prolongación de la vida es variable (influida por el sexo, la dieta y los factores genéticos), los estudios en ratones y primates no humanos muestran efectos consistentes de la restricción calórica en la duración de la salud.

Los estudios realizados en animales y seres humanos han demostrado que muchos de los beneficios para la salud del ayuno intermitente no son simplemente el resultado de una reducción de la producción de radicales libres o de la pérdida de peso.

En cambio, el ayuno intermitente genera respuestas celulares adaptativas conservadas evolutivamente que se integran entre los órganos y dentro de ellos de manera que mejora la regulación de la glucosa, aumenta la resistencia al estrés y suprime la inflamación. Durante el ayuno, las células activan vías que mejoran las defensas contra el estrés oxidativo metabólico y las que eliminan o reparan las moléculas dañadas.

Los estudios preclínicos muestran sistemáticamente la gran eficacia modificadora de la enfermedad que tiene el ayuno intermitente en modelos animales en una amplia gama de trastornos crónicos, como la obesidad, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, los cánceres y las enfermedades cerebrales neurodegenerativas.

En los seres humanos, los tres regímenes de ayuno intermitente más estudiados son el ayuno en días alternos, el ayuno intermitente de 5:2 (ayuno de 2 días a la semana) y la alimentación diaria con tiempo restringido. Las dietas que reducen notablemente la ingesta calórica en un día o más cada semana (por ejemplo, una reducción de 500 a 700 calorías al día) dan como resultado niveles elevados de cuerpos cetónicos en esos días. El cambio metabólico de la utilización de la glucosa como fuente de combustible a la utilización de los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos da lugar a una reducción de la relación de intercambio respiratorio (la relación entre el dióxido de carbono producido y el oxígeno consumido), lo que indica una mayor flexibilidad y eficiencia metabólica de la producción de energía a partir de los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos.

Efectos del ayuno intermitente en la salud y el envejecimiento

Hasta hace poco, los estudios de restricción calórica y ayuno intermitente se centraban en el envejecimiento y la duración de la vida. Después de casi un siglo de investigación sobre la restricción calórica en animales, la conclusión general fue que la reducción de la ingesta de alimentos aumenta enormemente la vida.

En uno de los primeros estudios sobre el ayuno intermitente, Goodrick y sus colegas informaron que el promedio de vida de las ratas aumenta hasta en un 80% cuando se mantienen en un régimen de alimentación de días alternos, iniciado cuando son adultos jóvenes.

Sin embargo, la magnitud de los efectos de la restricción calórica en la duración de la salud y la vida varía y puede verse influida por el sexo, la dieta, la edad y los factores genéticos.

Un metaanálisis de los datos disponibles de 1934 a 2012 mostró que la restricción calórica aumenta la duración media de la vida entre un 14 y un 45% en las ratas, pero sólo entre un 4 y un 27% en los ratones.

En los seres humanos, las intervenciones de ayuno intermitente mejoran la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión y la inflamación.

En un ensayo, 16 participantes sanos asignados a un régimen de ayuno en días alternos durante 22 días perdieron el 2,5% de su peso inicial y el 4% de la masa grasa, con una disminución del 57% de los niveles de insulina en ayunas . Las mujeres de los dos grupos perdieron la misma cantidad de peso durante el período de seis meses, pero las del grupo asignado al régimen de ayuno intermitente de 5:2 tuvieron un mayor aumento de la sensibilidad a la insulina y una mayor reducción de la circunferencia de la cintura.

Efectos físicos y cognitivos del ayuno intermitente.

En los animales y los humanos, la función física mejora con el ayuno intermitente.

Por ejemplo, a pesar de tener un peso corporal similar, los ratones que se mantienen en ayuno en días alternos tienen mejor resistencia para correr que los ratones que tienen acceso ilimitado a los alimentos. El equilibrio y la coordinación también mejoran en los animales que se alimentan diariamente con tiempo restringido o con regímenes de ayuno en días alternos. Los hombres jóvenes que ayunan diariamente durante 16 horas pierden grasa y mantienen la masa muscular durante dos meses de entrenamiento de resistencia.

Los estudios realizados en animales muestran que el ayuno intermitente mejora la cognición en múltiples dominios, entre ellos la memoria espacial, la memoria asociativa y la memoria de trabajo.

El ayuno en días alternos y la restricción calórica diaria invierten los efectos adversos de la obesidad, la diabetes y la neuroinflamación en el aprendizaje espacial y la memoria.

En un ensayo clínico, los adultos mayores que seguían un régimen de restricción calórica a corto plazo habían mejorado la memoria verbal. En un estudio en el que participaron adultos con sobrepeso y con un leve deterioro cognitivo, 12 meses de restricción calórica condujeron a mejoras en la memoria verbal, la función ejecutiva y la cognición global. Más recientemente, un gran ensayo clínico aleatorio multicéntrico demostró que dos años de restricción calórica diaria habían mejorado considerablemente la memoria de trabajo.

Ciertamente, es necesario realizar más estudios sobre el ayuno y la cognición intermitentes en las personas de edad, sobre todo teniendo en cuenta que no existen terapias farmacológicas que influyan en el envejecimiento del cerebro y la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.

Obesidad y diabetes mellitus.

En los modelos animales, la alimentación intermitente mejora la sensibilidad a la insulina, previene la obesidad causada por una dieta rica en grasas y mejora la retinopatía diabética. En la isla de Okinawa, la población tradicional suele mantener un régimen de ayuno intermitente y tiene bajas tasas de obesidad y diabetes mellitus, así como una longevidad extrema.

Los habitantes de Okinawa suelen consumir una dieta baja en calorías procedente de fuentes energéticas pobres pero ricas en nutrientes, en particular las batatas, otras verduras y legumbres de Okinawa .

Asimismo, los miembros de la Sociedad de Restricción de Calorías, que siguen la dieta CRON (Restricción de Calorías con una Nutrición Óptima), tienen bajas tasas de diabetes mellitus, con bajos niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1, hormona de crecimiento y marcadores de inflamación y estrés oxidativo.

Enfermedades cardiovasculares.

El ayuno intermitente mejora múltiples indicadores de la salud cardiovascular de los animales y los seres humanos, como la presión arterial, la frecuencia cardíaca en reposo, los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta y baja densidad (HDL y LDL), los triglicéridos, la glucosa y la insulina, y la resistencia a la insulina.

Además, el ayuno intermitente reduce los marcadores de la inflamación sistémica y el estrés oxidativo que se asocian con la aterosclerosis. Los análisis de los registros electrocardiográficos muestran que el ayuno intermitente aumenta la variabilidad de la frecuencia cardíaca al mejorar el tono parasimpático. El estudio CALERIE (Evaluación Integral de los Efectos a Largo Plazo de la Reducción de la Ingesta de Energía) mostró que una reducción del 12% en la ingesta diaria de calorías durante un período de 2 años mejora muchos factores de riesgo cardiovascular en personas no obesas. Varady y otros informaron de que el ayuno en días alternos era eficaz para la pérdida de peso y la cardioprotección en adultos de peso normal y con sobrepeso.

Las mejoras en los indicadores de salud cardiovascular suelen hacerse evidentes en un plazo de 2 a 4 semanas después del inicio del ayuno en días alternos y luego se disipan en un período de varias semanas después de la reanudación de una dieta normal.

Cáncer

Hace más de un siglo, Moreschi y Rous describieron el efecto beneficioso del ayuno y la restricción calórica en los tumores de los animales.

Desde entonces, numerosos estudios en animales han demostrado que la restricción calórica diaria o el ayuno en días alternos reducen la aparición de tumores espontáneos durante el envejecimiento normal de los roedores y suprime el crecimiento de muchos tipos de tumores inducidos, al tiempo que aumenta su sensibilidad a la quimioterapia y la irradiación.

De manera similar, se cree que el ayuno intermitente perjudica el metabolismo de la energía en las células cancerosas, inhibiendo su crecimiento y haciéndolas susceptibles de recibir tratamientos clínicos.

Se han realizado o están en curso ensayos clínicos de ayuno intermitente en pacientes con cáncer. La mayoría de los ensayos iniciales se han centrado en el cumplimiento, los efectos secundarios y la caracterización de los biomarcadores. Por ejemplo, un ensayo de restricción calórica diaria en hombres con cáncer de próstata mostró una excelente adherencia (95%) y ningún evento adverso. Varios estudios de casos que involucran a pacientes con glioblastoma sugieren que el ayuno intermitente puede suprimir el crecimiento del tumor y extender la supervivencia.

Los ensayos en curso listados en ClinicalTrials.gov se enfocan en el ayuno intermitente en pacientes con cáncer de mama, ovario, próstata, endometrio y colorrectal y glioblastoma.

Los regímenes específicos de ayuno intermitente varían entre los estudios, pero todos implican la imposición de ayuno intermitente durante la quimioterapia.

Trastornos neurodegenerativos.

Hay pruebas preclínicas sólidas de que el ayuno en días alternos puede retrasar el inicio y la progresión de los procesos de la enfermedad en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

El ayuno intermitente aumenta la resistencia al estrés neuronal a través de múltiples mecanismos, incluyendo el refuerzo de la función mitocondrial y la estimulación de la autofagia, la producción de factores neurotróficos, las defensas antioxidantes y la reparación del ADN γ – neurotransmisión inhibitoria relacionada con el ácido aminobutírico), que puede prevenir las convulsiones y la excitotoxicidad . Faltan datos de ensayos controlados sobre el ayuno intermitente en personas con riesgo o afectadas por un trastorno neurodegenerativo. Lo ideal sería que una intervención se iniciara en una etapa temprana del proceso de la enfermedad y se continuara el tiempo suficiente para detectar un efecto modificador de la enfermedad de la intervención (por ejemplo, un estudio de un año de duración).

Asma, Esclerosis Múltiple y Artritis.

La pérdida de peso reduce los síntomas del asma en los pacientes obesos.

En un estudio, los pacientes que se adhirieron al régimen de ayuno de días alternos tuvieron un nivel elevado de cuerpos cetónicos en los días de restricción de energía y perdieron peso durante un período de dos meses, durante el cual se mitigaron los síntomas del asma y la resistencia de las vías respiratorias. La reducción de los síntomas se asoció con reducciones significativas de los niveles séricos de los marcadores de la inflamación y el estrés oxidativo.

La esclerosis múltiple es un trastorno autoinmune caracterizado por la desmielinización de los axones y la degeneración neuronal en el sistema nervioso central.

El ayuno de días alternos y los ciclos periódicos de tres días consecutivos de restricción de energía reducen la desmielinización autoinmune y mejoran el resultado funcional en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune inducida experimentalmente). Dos estudios piloto recientes mostraron que los pacientes con esclerosis múltiple que se adhieren a regímenes de ayuno intermitente han reducido los síntomas en un período tan corto como dos meses. Dado que reduce la inflamación, también se esperaría que el ayuno intermitente fuera beneficioso para la artritis reumatoide y, de hecho, hay pruebas que respaldan su uso en pacientes con artritis.

Lesión quirúrgica y de tejido isquémico.

Los regímenes de ayuno reducen el daño a los tejidos y mejoran los resultados funcionales de las lesiones de los tejidos traumáticos e isquémicos en los modelos animales. El ayuno preoperatorio reduce el daño tisular y la inflamación y mejora los resultados de los procedimientos quirúrgicos . En los modelos animales de lesión quirúrgica vascular, tres días de ayuno redujeron la lesión por isquemia-reperfusión en el hígado y los riñones y, antes de la lesión, dieron lugar a una reducción de la hiperplasia íntima de la arteria carótida inducida por el trauma. Un estudio aleatorio y multicéntrico mostró que dos semanas de restricción energética diaria preoperatoria mejora los resultados en los pacientes sometidos a cirugía de bypass gástrico.

Varios estudios han demostrado los efectos beneficiosos del ayuno intermitente en modelos animales de lesiones traumáticas en la cabeza o la médula espinal.

El ayuno intermitente después de una lesión también fue eficaz para mejorar los déficits cognitivos en un modelo de ratón de lesión cerebral traumática. Cuando se inicia antes o después de una lesión de la médula espinal cervical o torácica, el ayuno intermitente reduce el daño tisular y mejora los resultados funcionales en las ratas. Las nuevas pruebas sugieren que el ayuno intermitente puede mejorar el rendimiento deportivo y puede resultar un enfoque práctico para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas a las lesiones traumáticas del cerebro y la médula espinal en los atletas.

Los estudios en animales han demostrado que el ayuno intermitente puede proteger el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones contra las lesiones isquémicas. Sin embargo, los posibles beneficios terapéuticos del ayuno intermitente en pacientes con accidente cerebrovascular o infarto de miocardio aún no han sido probados.

Consideraciones prácticas

A pesar de las pruebas de los beneficios para la salud del ayuno intermitente y de su aplicabilidad a muchas enfermedades, existen impedimentos para la adopción generalizada de estas pautas de alimentación en la comunidad y por parte de los pacientes. Primero, una dieta de tres comidas con bocadillos todos los días está tan arraigada en nuestra cultura que un cambio en este patrón de alimentación rara vez será contemplado por los pacientes o los médicos. La abundancia de alimentos y la extensa comercialización en las naciones desarrolladas son también grandes obstáculos a superar.

En segundo lugar, al cambiar a un régimen de ayuno intermitente, muchas personas experimentarán hambre, irritabilidad y una menor capacidad de concentración durante los períodos de restricción de alimentos. Sin embargo, estos efectos secundarios iniciales suelen desaparecer en el plazo de un mes, y los pacientes deben ser advertidos de este hecho.

En tercer lugar, la mayoría de los médicos no están capacitados para prescribir intervenciones específicas de ayuno intermitente. Los médicos pueden aconsejar a los pacientes que reduzcan gradualmente, durante un período de varios meses, la franja de tiempo durante la cual consumen alimentos cada día, con el objetivo de ayunar durante 16 a 18 horas al día.

Conclusiones

Los estudios preclínicos y los ensayos clínicos han demostrado que el ayuno intermitente tiene beneficios de amplio espectro para muchas condiciones de salud, como la obesidad, la diabetes mellitus, las enfermedades cardiovasculares, cáncer y los trastornos neurológicos. Los modelos animales muestran que el ayuno intermitente mejora la salud a lo largo de toda la vida, mientras que los estudios clínicos han consistido principalmente en intervenciones relativamente breves, durante un período de meses. Queda por determinar si las personas pueden mantener un ayuno intermitente durante años y acumular potencialmente los beneficios observados en los modelos animales. Además, los estudios clínicos se han centrado principalmente en adultos jóvenes y de mediana edad con sobrepeso, y no se puede generalizar a otros grupos de edad los beneficios y la seguridad del ayuno intermitente que se han observado en esos estudios.

Aunque no comprendemos plenamente los mecanismos específicos, los efectos beneficiosos del ayuno intermitente implican la conmutación metabólica y la resistencia al estrés celular. Sin embargo, algunas personas no pueden o no quieren adherirse a un régimen de ayuno intermitente. Si se comprenden mejor los procesos que vinculan el ayuno intermitente con amplios beneficios para la salud, se podrán desarrollar terapias farmacológicas específicas que imiten los efectos del ayuno intermitente sin necesidad de alterar sustancialmente los hábitos de alimentación.

Los estudios de los mecanismos de restricción calórica y el ayuno intermitente en modelos animales han conducido al desarrollo y ensayo de intervenciones farmacológicas que imitan los beneficios para la salud y la enfermedad del ayuno intermitente. Entre los ejemplos figuran agentes que imponen un leve desafío metabólico (2-desoxiglucosa, metformina y agentes de desacoplamiento mitocondrial), refuerzan la bioenergética mitocondrial (éster de cetona o ribósido de nicotinamida) o inhiben la vía de la mTOR (sirolimus)12 .

Referencias.

· Weindruch R, Sohal RS. Caloric intake and aging. N Engl J Med 1997;337:986-994.