Aproximadamente una de cada ocho mujeres en los Estados Unidos desarrollará cáncer de seno en su vida. La gran mayoría de estos cánceres dependen de la hormona estrógeno para crecer. Los tumores de cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) se tratan frecuentemente con el fármaco tamoxifeno, que bloquea el efecto de la hormona sobre el tumor. Sin embargo, muchos tumores eventualmente se vuelven resistentes al tamoxifeno, permitiendo que el cáncer recurra o haga metástasis.
Ahora, un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard y del Centro Oncológico del Centro Médico Beth Israel Deaconess ha descubierto una relación inesperada entre los niveles del aminoácido leucina y el desarrollo de resistencia al tamoxifeno en el cáncer de mama ER+. Liderados por Senthil Muthuswamy, profesor asociado de medicina del HMS en Beth Israel Deaconess, los investigadores identificaron además una proteína clave que importa leucina a las células y modula la sensibilidad al tamoxifeno en las células ER+.
Los hallazgos, publicados el 17 de abril en la revista Nature, revelan una nueva estrategia potencial para superar la resistencia a los medicamentos endocrinos en pacientes de cáncer de mama ER+.
La leucina es uno de los 20 aminoácidos -los componentes básicos de todas las proteínas de nuestro cuerpo- y se encuentra entre los nueve aminoácidos esenciales que deben obtenerse a través de los alimentos. La carne de res, el pollo, el cerdo y el pescado son fuentes ricas de leucina. Debido a que las células no pueden producir leucina por sí solas, Muthuswamy y sus colegas pudieron probar cómo la manipulación de los niveles de leucina en células ER+ derivadas de humanos cultivadas en un plato afectaría el crecimiento de las células de cáncer de mama ER+. Los investigadores reportaron que la disminución de los niveles de leucina suprimió la división de las células de cáncer de mama ER+, mientras que un aumento de diez veces del aminoácido lo mejoró.
«Los pacientes de cáncer de mama ER+ que desarrollan cáncer endocrino resistente y metastásico tienen una esperanza de vida muy baja, por lo general menos de cinco años de supervivencia, porque tienen opciones limitadas de tratamiento disponibles», dijo Muthuswamy, director del programa de biología celular y subdirector de investigación traslacional del Instituto de Investigación del Cáncer de Beth Israel Deaconess.
«Debido a que las proteínas animales tienen mayor cantidad de leucina en comparación con las proteínas vegetales, este estudio comienza a identificar una estrategia de intervención en la dieta para ayudar a las pacientes de cáncer de mama ER+», señaló Muthuswamy. «Nuestra investigación no implica que las proteínas animales mejoren el crecimiento de las células del cáncer de mama, sólo que reducir los niveles de leucina puede ser beneficioso para los pacientes diagnosticados con cáncer de mama ER+».
«Nuestros hallazgos en el laboratorio demuestran que la reducción de los niveles de leucina suprime la proliferación de células tumorales, mientras que el aumento de la leucina la mejora», dijo. «Además, los hallazgos abren la posibilidad de que una dieta baja en leucina podría ser beneficiosa para pacientes con cáncer de mama ER+.»
Sorprendentemente, los científicos también descubrieron que las células inducidas a volverse resistentes al tamoxifeno ganaron la habilidad de crecer a pesar de los bajos niveles de leucina. Investigaciones posteriores revelaron que una proteína en la superficie de las células, llamada SLC7A5, que es necesaria para transportar la leucina a la célula, está presente a niveles más altos en las células resistentes al tamoxifeno.
El aumento de los niveles de SLC7A5 permitió que las células absorbieran más leucina y fue suficiente para hacer que las células de cáncer de mama fueran resistentes al tamoxifeno, y la inhibición de SL7A5 con un inhibidor químico fue suficiente para reducir los tumores ER+ en ratones. Muthuswamy cree que la inhibición del SLC7A5 podría ser un enfoque terapéutico potencial en el tratamiento de los cánceres de mama ER+.
«Antes de esta investigación, no había razón para esperar que la biología del estrógeno tenga algo que ver con la afectación de los niveles intracelulares de leucina en las células», señaló el primer autor Yasuhiro Saito, becario de investigación del HMS en medicina de Beth Israel Deaconess. «Hemos descubierto una nueva área de la biología de los receptores de estrógeno, que conducirá a nuevas estrategias para ayudar a los pacientes con cáncer de mama resistente a la endocrina».
Aún así, el descubrimiento concuerda con informes anteriores de que reducir la ingesta general de leucina puede conducir a una mejor salud metabólica, agregó Muthuswamy. Se sabe que la disminución de la cantidad de proteína total en la dieta mejora la salud metabólica y la longevidad en los estudios sobre roedores. Estudios recientes en humanos y ratones han demostrado que una dieta baja en leucina puede proporcionar beneficios similares. Aunque la restricción proteica puede dificultar el cumplimiento de los requisitos nutricionales diarios, una dieta compuesta de proteínas vegetales de baja leucina puede ser una mejor alternativa para las pacientes con cáncer de mama ER+.
En un estudio de seguimiento, el equipo de Muthuswamy está investigando si una dieta con restricción de leucina puede prevenir el crecimiento o mejorar la respuesta a la terapia de células de cáncer de mama ER+ en ratones.
«Un estudio clínico adecuadamente controlado para evaluar el beneficio clínico de reducir activamente la ingesta de leucina en la dieta durante el tratamiento del cáncer de mama ER+ tendrá un valor significativo porque un resultado positivo puede proporcionar una estrategia de intervención simple que puede ayudarnos a cuidar mejor a las pacientes de cáncer de mama sensible al sistema endocrino y resistente», señaló Muthuswamy.
Referencias:
1.LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer
Yasuhiro Saito, Lewyn Li, Etienne Coyaud, Augustin Luna, Chris Sander, Brian Raught, John M. Asara, Myles Brown & Senthil K. Muthuswamy
Nature (2019)
2.Harvard Medical School News&Research.